ベアトリーチェから受け取った聖なる十字架は、ダンテの「神聖」レベルが上がるほどに威力が増して、敵に大きなダメージを与える。空を飛ぶ敵を攻撃したり、炎を纏った敵を攻撃したりするには最適だが、ある程度強力な敵になると、決定的な最後の一撃をお見舞いするには鎌が必要となる敵もいる。

ダンテのもつ死神の鎌はあらゆる形に変化して、魔物を切り刻み、引き裂く。強力な敵を撃ち破る決定的な一撃を喰らわすのは鎌による攻撃だ。地獄では歴史上の罪人と出会うこともあり、死神の大鎌をもつダンテは罪人を裁く役割も果たすことができる。他にも弱い魔物を鎌でつかみ、裁きを与えることも可能だ。

裁きで赦せば「神聖」の経験を、罰すれば「暴虐」の経験を、ダンテは積んだことになる。「神聖」と「暴虐」の経験を重ね、それぞれのレベルが上がっていくことで、ダンテはそれぞれの経験に適した攻撃をおぼえていく。

スキル画面で表示される「神聖」と「暴虐」のレベルには、それぞれスキルを割り当てることができる。スキルには攻撃技だけではなく、自分の体力ゲージを延ばしたり、魔法を強化するものなど様々な種類がある。

ダンテの経験（XP）が到達しているレベルで習得できるスキルから選んで、貯まっている「魂」と引き換えにアンロックしよう。このスキル画面はボタンひとつで、プレイ中にいつでも開くことができる。魂が足りていない場合は、ゲームに戻って必要な魂を貯め、戦闘中に習得することも可能。

スキルの中には、下位レベルから順に習得しなければならないものも存在する。どのアクションが自分のプレイスタイルに向いているか、各アクションの操作と獲得に必要な魂の数をスキル画面で確認しながら、計画的に獲得しよう。

ダンテは倒した敵から新しい魔法の呪文をおぼえながら地獄を進んでいく。強力な攻撃力を発揮する地獄の魔法や防御系の魔法を駆使して、効率良く戦いをすすめよう。魔法の発動には「マナ」が必要。「マナ」が減ってしまったら、敵を倒したときに出現する「マナオーブ」を取得するか、紫色の聖なる泉で回復しよう。また、4つのスロットにセットする魔法は戦闘中いつでも変更できる。魔物と戦況を見極めて、効果的な組み合わせを装備しよう。

大きな猛獣を操縦して攻撃してくる魔物に出合うこともある。地獄の巨獣を飼い慣らすには、まず一定のダメージを与えよう。成功すれば、操縦している魔物を倒して猛獣を奪うことができる。多数で襲ってくる敵を踏みつぶしたり、大きな障害物を動かしたり、炎を吐いたり、と壮大な地獄に見合ったダイナミックな戦いで敵を圧倒せよ！

床から吹き出る炎、ロープの反動が無ければ渡れない足場…など、随所でダンテの行く手は阻まれる。特定のオブジェクトに近づくと、扉を開いたり、オブジェクトを動かしたり、回転装置を起動したり…とダンテが仕掛けを解くうえで必要なアクションをとることができる。知恵とアクションを駆使して、仕掛けを解いて、先を急ごう。

ダンテは様々な場面で「遺物」を入手する。「遺物」はそれぞれ異なった効力をもち、装備可能な神聖/暴虐レベルがあらかじめ決められている。全部で30種以上ある「遺物」を装備することでダンテのアビリティは強化され、戦い続ければ「遺物」そのもののレベルが上がってさらなる効果を発揮してくれる。

「遺物」のなかにはダンテの新たな能力を目覚めさせてくれるものや、ダンテの進化を加速させるものなどさまざまなものがあるといわれる。